Science推翻旧论：**细胞“蚕食”神经？阿尔兹海默症的又一致病机制

阿尔兹海默症（AD）作为一种神经性衰退**，威胁着超4,400万例患者的生命。对AD的研究认为，其主要病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集成斑、Tau蛋白过度磷酸化导致神经元缠结。目前，阿尔兹海默症**研发主要集中于三个靶点：1）抗氧化；2）Aβ蛋白**和抑制聚集；3）调控Tau蛋白磷酸化，减少错误折叠和异常集聚。

但是，AD**研发一直是座难攀的高峰，包括礼来、辉瑞、罗氏等制药巨头在内的企业都曾为此跌过跟头。近乎99%的临床试验都以失败而惨淡收场。为此，不少研究人员开始质疑，以蛋白为靶向的抑制剂、抗体是否是正确的方向。

*新发现：痴呆症初期，神经突触会被**细胞“蚕食”

为了解开谜团，科学家们一直不曾停歇脚步。3月31日，来自于波士顿儿童医院的Beth Stevens团队在《Science》期刊发表了不一样的结论，呈现出阿尔兹海默症一个潜在的新靶点：痴呆症初期，大脑中正常突触会被接收到错误信号的**细胞“蚕食”，从而神经信息被迫阻断，认知能力开始衰退。

虽然，大多数AD在研**都致力于抑制、**Aβ蛋白聚集。然而，研究团队负责人、波士顿儿童医院的Beth Stevens强调，β-淀粉样蛋白聚集而成的老年斑并不是更严重症状的直接原因，例如记忆力衰退、注意力不集中等等。

那这些症状的直接致病因素是什么呢？Stevens团队发现，患AD小鼠的大脑内，神经突触大片缺失，特别是与记忆功能相关的脑区域。这一异常意味着，患病小鼠大脑中，神经递质运输网络被切断。

突触被消灭的原因是什么？

我们知道，正常大脑发育的过程中，一些功能减弱或者无功能的突触会被**细胞识别并**，为其他相对更重要的突触提供生存空间，让它们变得活跃从而更好的行使功能。

在这个“优胜劣汰”的过程中，有一个关键蛋白——C1q 蛋白，参与启动“淘汰”突触的信号通路。当一个突触被锁定后，小神经胶质细胞（ microglia）会负责“吃掉”它。然而，一旦这一过程出现错误，无论错误发生在**、婴幼儿还是青少年时期，它将可能导致精神分裂等神经类**。 Stevens博士提出假设，阿尔兹海默症生病初期可能也存在着同样的错误机制，引发大脑必需的突触结构反遭破坏，从而导致认知障碍。为了验证假设，Stevens团队构建了患阿尔兹海默症小鼠模型，每个小鼠大脑内都出现老年斑，且记忆、认知功能都出现衰退。

研究发现，患病小鼠大脑组织中C1q蛋白会过度表达。而且，当他们给模式小鼠注射阻止C1q蛋白表达的抗体后，小鼠大脑中突触结构不会再受损。

Aβ蛋白富集+C1q蛋白过表达：导致**细胞“失去理智”破坏神经结构

上述实验结果意味着，大脑发育过程才会出现的突触**过程，会因阿尔兹海默症而在成年人大脑中“卷土重来”。因为相比于发育过程的“理智”，小神经胶质细胞会因为生病而变得“野蛮化”，无节制的破坏正常神经细胞。

为了确定β-淀粉样蛋白聚集是否会启动C1q蛋白调控的“疯狂之旅”，Stevens团队敲除掉小鼠的C1q 基因，以野生小鼠作为对照，同时给两组老鼠注射会聚集老年斑的蛋白质。结果显示，正常小鼠的大脑中突触出现大片消失，而敲除掉关键基因的突变小鼠即便出现淀粉样蛋白聚集，突触结构也没有出现损失。

特别注意的是，β-淀粉样蛋白聚集之后，小神经胶质细胞才开始“侵袭”神经结构。这意味着，只有淀粉样蛋白富集、C1q蛋白过表达都发生时，才会启动突触受损的过程。而其他诱导因素，例如细胞因子，可能会关闭这一过程。

推翻旧理论：C1q蛋白有望成为AD**新靶点

这一*新发现与之前的理论是相悖的。

之前认为，小神经胶质细胞、C1q蛋白的过度活跃仅仅只是Aβ蛋白斑块引起的继发炎性反应的一部分。而现在*新的研究却发现，小神经胶质细胞似乎会在老年斑形成之前，就开始了蚕食突触的过程。

这意味着，抑制C1q蛋白过表达，有望成为新靶标。Stevens表示，团队将会与 Annexon Biosciences生物技术公司合作，开启的ANX-005**（抑制C1q过表达）的临床试验，以验证其有效性和安全性。